2021年2月19日/医麦客新闻 eMedClub News/--腺相关病毒（AAV）具有将DNA转移到靶细胞的能力，并且具有非致病性，故被视为基因治疗首选载体之一。但是，为了使基因疗法应用于更多患者，AAV必须克服一些局限性。首先，天然的AAV并不特异性地靶向患病的细胞和组织，它们可以被免疫系统识别，因而限制它们的治疗成功性。其次，患者的免疫系统在暴露于相似的AAV病毒后，会产生中和抗体，即使水平很低，也可能在再次暴露时破坏AAV，从而阻碍了其治疗性DNA的递送。事实上，多达50-70％人群对目前用于基因治疗的天然形式AAV载体具有免疫力。这种免疫力使大部分患者对基因疗法不适用。因此，克服免疫系统的挑战是基因治疗领域的主要目标。哈佛大学威斯生物工程研究所（Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering）的核心成员乔治·丘奇（George Church）博士与Google Research和Dyno Therapeutics合作开展了一项新的研究，利用了计算深度学习方法，来设计高度多样化的AAV衣壳变体。这项研究于近日发表在Nature Biotechnology期刊上，题为“Deep diversification of an AAV capsid protein by machine learning”。该研究证明了使用人工智能（AI）可发现AAV衣壳的多样性，以确定能够逃避免疫系统的功能变体。研究团队仅利用相对较小的衣壳数据集，针对在免疫识别以及目标组织感染中起作用的关键蛋白质片段，生成了200,000余种病毒变体。
Dyno首席执行官兼联合创始人Eric Kelsic博士表示：“这项研究中的方法为衣壳设计开辟了一个全新的领域。我们的研究清楚地表明了机器学习对于指导多样的功能序列变体设计具有很大潜力，远远超越了AAV天然形式。我们将继续扩大人工智能的力量并将其应用到设计载体上，这些载体不仅可以克服免疫力的问题，而且可以更有效的、更有选择性的靶向特定组织。在Dyno，我们正在快速设计新型AAV载体，以克服当前载体的局限性，为更多患者带来治疗，并扩大基因疗法的适用范围。”
▲ 图片来源：哈佛大学威斯生物工程研究所
这项研究显示了机器学习能够快速生产的大量多样化AAV衣壳变体库。通过使用随机诱变（一种产生多样性的标准方法），研究确定了将近60％产生的变体是具有活性的，大大超过了<1％常规方法的产量。
Dyno联合创始人兼机器学习团队负责人Sam Sinai表示：“我们改变AAV载体的自然外观越多，我们越有可能克服现有免疫力的问题。但是，解决此问题的关键还在于确保衣壳变异体仍然可以用于包装DNA有效负载。使用常规方法，获得多样化的AAV衣壳需要大量的时间和资源，产生有活性衣壳的效率很低。相反，利用AI使我们能够迅速释放AAV衣壳全部潜在的多样性，从而为更多患者开发出改良的基因疗法。”
2020年5月，总部位于马萨诸塞州剑桥的Dyno Therapeutics正式推出了其专有的CapsidMap™平台，这是一种利用人工智能（AI）改进基因疗法的技术；该平台能够设计新颖的AAV载体，显著改进目前的基因治疗方法，并扩大可应用疾病的范围。Dyno的这一技术平台是建立在人类遗传学家乔治·丘奇（George Church）博士实验室开发知识上，乔治·丘奇博士是哈佛医学院遗传学教授，哈佛大学威斯生物工程研究所（Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering）的核心成员。Dyno在AAV衣壳工程上的一些技术突破于2019年11月在Science杂志上发表，题为“Comprehensive AAV capsid fitness landscape reveals a viral gene and enables machine-guided design”。CapsidMap™以前所未有的规模，系统地生成并评估数百万个新的AAV变体，通过构建大量详细的合成AAV衣壳序列空间图谱。研究人员可以快速导航，找到具有改造潜力的增强型基因治疗载体，极大地加速了改良的AAV载体的鉴定。CapsidMap™使用先进的人工智能（AI）机器学习搜索算法，结合高通量的实验生成大量的体内数据，加速创建新颖的合成AAV衣壳。通过提高靶向性、有效载荷大小、免疫逃避和可制造性，克服了天然病毒衣壳的局限性。▲CapsidMap™平台示意图（图片来源：Dyno公司官网）
➤ 2020年10月14日，总部位于马萨诸塞州剑桥的Dyno Therapeutics宣布与罗氏（Roche）就AAV载体达成价值18亿美元的许可和合作协议。双方将利用Dyno Therapeutics公司的CapsidMap平台开发新一代腺相关病毒（AAV）载体，以用于中枢神经系统（CNS）疾病和肝脏定向治疗的基因治疗。
➤ 2020年5月11日，Dyno宣布与诺华（Novartis）和Sarepta达成合作，Dyno将与诺华进行眼部疾病基因疗法的开发，与Sarepta则选择了在肌肉疾病领域。根据这两笔交易的合作协议，该公司可能会收到超过20亿美元的预付款、研究支持、期权费，以及临床前、临床、监管和销售里程碑款项。
Dyno与Sarepta的合作，Dyno将负责设计和发现新型AAV衣壳，以改善针对肌肉疾病的基因疗法，Sarepta将负责临床前、临床和商业活动。在合作伙伴的研究阶段，Dyno有资格获得超过4,000万美元的预付款、期权和许可证付款。如果Sarepta开发并商业化各种肌肉疾病的多种候选药物，则Dyno有资格获得更多的里程碑以及特许权使用费。
与诺华的合作重点则是致力于开发改良的AAV载体，用于眼部疾病的基因治疗。Dyno将负责使用其AI技术和工具来设计和发现新颖的AAV衣壳，而诺华将负责临床前、临床和商业活动。这项合作包括前期付款、研究经费、许可费、临床、监管和销售里程碑款项以及净销售额的特许权使用费，具体财务细节没有透露。
参考资料：
1.https://www.genengnews.com/topics/genome-editing/ai-generates-unprecedented-diversity-of-aav-capsids/
2.https://www.nature.com/articles/s41587-020-00793-4
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